黄波，中国医学科学院&北京协和医学院免疫学系
新型冠状病毒感染导致6万多人出现感染性肺炎，上千的病人丧失生命。无论是政府部门、科研团队还是普通民众，大家都在期盼抗体药物的出现，而从SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践，直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。诚然，抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一，针对病毒的中和性抗体（英文名称neutralizing antibody）一旦产生，不但量大而且持久，从而高度有效地阻断病毒进入细胞内，而病毒不能进入细胞，就不能繁殖、扩增，细胞外的病毒就会逐渐自身分解，抗体神奇之处也就在于此。如果将灭活的病毒颗粒直接注射体内，引发机体产生针对病毒的抗体，这便是传统的疫苗，产生预防接种的效果，当前新冠病毒的疫苗研发，也是遵循这一基本原理。然而，只要机体产生出抗体，就能控制住病毒，这种想法可能仅仅是一种错觉，真实情况远非如此，有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。那么，这是危言耸听，还是具有科学道理？一个事实是，许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生，为什么这些抗体不能控制住病毒？这是由于抗体的复杂性所导致。
相同病毒与多种抗体生成
机体有20种氨基酸，化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一起，形成长链，这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子，呈现树杈样Y字型结构，树杈部分识别、结合抗原（通常是异己的蛋白质）。自然界存在各种各样的异己蛋白质，抗体要识别它们，其树杈部分也相应是各种各样的（生物学上称树杈部分为抗体的可变区），乃至形成各种各样的抗体，但这些不同的抗体的树干部分基本是相同的（生物学上称之为抗体的恒定区）。新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心，被核衣壳蛋白包裹，再外面是一层包膜，包膜上有spike蛋白（放大后形状类似钉子）、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质外，病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其它病毒蛋白的生成（这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中，不存在于病毒颗粒中）。所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质，对于任何一种异己的蛋白质，机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此，新型冠状病毒感染人群，个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。
大部分抗体缺乏抗病毒效应
既然机体产生了针对病毒的多种抗体，那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用？答案是否定的。抗体要发挥抗病毒的作用，前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是，非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中（存在于被感染的细胞内），因此，针对这一大类病毒蛋白质的抗体，其实是没有抗病毒作用的。那么，抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质（所谓针对，通俗讲就是一个萝卜一个坑，这种抗体特异性地结合这种蛋白质），是否就有抗病毒作用？答案是，只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新型冠状病毒表面是一层包膜，针对包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法接触到，因此，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。总之，病毒颗粒感染机体后，体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体，但大多数抗体其实没有抗病毒的作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才可能有抗病毒作用。
有效抗体抗病毒的作用方式
识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，能够产生抗病毒作用，那么这些抗体发挥作用的途径又是如何？冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白（钉子蛋白）与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的蛋白质结合，ACE2随后发生形状结构的变化，导致病毒进入细胞内，并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子，通过化学反应合成新的病毒颗粒，这些新的病毒颗粒释放到细胞外，利用同样的方式，感染周围正常的细胞。针对spike蛋白的抗体，结合病毒颗粒表面的spike蛋白，阻断spike蛋白与ACE2的结合，这也就阻断了病毒进入细胞。这种针对spike蛋白的抗体，就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞，而发挥保护作用，是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白，但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞，因此，抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合，可能不影响病毒进入细胞，但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象（三维空间结构），使得spike蛋白与ACE2不能很好结合，则可以妨碍病毒进入细胞（这种情况的可能性偏低）。针对包膜蛋白或者膜蛋白的抗体，其与病毒表面的相应蛋白结合后，即便不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞，但是却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。这是由于吞噬细胞表面有特定的蛋白质（称为Fc受体），能够识别抗体的树干部分，即恒定区。这样抗体，通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而大大促进了吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬，而被吞噬的病毒在吞噬细胞内被分解清除。综上，抗体发挥作用的途径分为两类：中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞（御敌于国门外）；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬、清除病毒（杀敌于国门内）。
抗体抗病毒不利的方面
非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬，这种免疫细胞主要就是巨噬细胞（人体内专职的吞噬细胞）。巨噬细胞将病毒吞入后，病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面，随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动，在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合，而溶酶体内含有各种各样的水解酶，能够水解病毒，从而消灭了病毒。但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时，病毒也在进化，在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是，在内吞体与溶酶体融合之前，病毒就逃离内吞体。如何逃离呢？内吞体包裹病毒后，内吞体囊腔内液体逐渐酸化（pH值降低），病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜，裸露出病毒核酸，并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中，在细胞浆中病毒核酸可以进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样，病毒借助表面抗体，将免疫细胞转变为病毒的中间体，以逃逸免疫杀伤。
病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是，病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。新型冠状病毒对肺部细胞的损伤，一般不会直接导致病人的死亡，导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活，释放出大量促炎因子，典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等，形成所谓的细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。CRS的病理损伤主要表现在毛细血管。毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞排列而成，内皮细胞之间缝隙小的仅1-2纳米，大的也只是5-8纳米，这是由于内皮细胞与内皮细胞相接壤部分，其表面均有众多的连接蛋白，彼此紧密连接，从而导致如此小的缝隙。但是上述的促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量，这样内皮细胞间的缝隙，一下子变得非常大，毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出，填充肺泡，这就是炎症风暴。那么，引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放？巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染巨噬细胞，能够迅速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子，但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞的激活就格外强烈，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴。
非中和性表面抗体的效果取决于时相
既然病毒在巨噬细胞中繁殖，存在给机体带来巨大危害的风险，那么非中和表面抗体是不是完全不好呢？答案也不是，取决于时相。在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞各方面功能完好，吞噬抗体介导的病毒，更多的是在溶酶体中将其水解，即便有部分病毒逃逸至胞浆，巨噬细胞启动的干扰素信号通路，也能够有效抑制病毒的复制和扩增。在病毒感染的中后期，巨噬细胞不仅感受病毒的信号，而且感受各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能出现变化，病毒则利用可乘之机，一方面逃逸至胞浆，一方面大量扩增，而大量扩增的病毒数量，反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。因此，针对病毒表面蛋白，中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞，而发挥保护作用，但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞，在早期阶段发挥抗病毒作用，但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。
机体清除病毒最终依靠T细胞
中和抗体是御病毒于细胞之外，但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的，同时，中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞，仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的病毒，其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内，会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面，而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息，从而对被感染的细胞发动攻击，并将其杀灭，其结局是被感染的细胞死亡，躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。因此，即便是中和抗体，其也不是万能的，但它却能很好地扫除障碍，让T细胞发挥最后的临门一脚。
总之，对于新冠肺炎，太多希望寄托于抗体，但抗体并非一般理解的那样简单，即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，我们需要有足够的认识。同时，这对于疫苗研发也有重要的指导意义，因为接种疫苗目的是让机体产生抗体，其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体，产生抗体很容易，但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易，这给疫苗研发带来巨大挑战，我们应持谨慎的态度，开展深入细致的工作。
本文仅代表作者个人观点。
新冠病毒的治愈者身体已经有了抗体，为何还有可能会感染病毒？
最近大家都老老实实的呆在家里，但是时时刻刻的关注着权威公布的好消息，自从医院开始大规模治疗以来，确实有很多治愈者陆续的出院，这真的是一个很好的消息。但是也有医生说，这些出院者不排除再次感染的可能性，虽然我们都知道治愈之后身体会产生这种病毒的抗体，但是如果真的复感了那就意味着病毒变异了。
这次的新型冠状病毒，引发了全国和全世界的关注，因为传染性比较强的缘故，大家都尽量的呆在家中防止无意间的传播和感染。有些被传染上的病人也被医院紧急收治，总体来说，对于身体本来就很健康的大部分人来说，感染上病毒也很容易能够治愈，不容易治愈的是那些本来就患有慢性疾病的那些人。所以，我们的医院还是时不时会传来治愈者痊愈出院的好消息。
但是因为我们现在对这种病毒还没有完全的了解，这是一种新型的病毒。我们的专家也在努力的寻找应对的方法，所以，专家依靠之前这种类似病毒的经验，首先做出的都是最坏的结果，因为只有这样我们才能有完全的准备。之前有些病毒会导致人复感，就是因为病毒自身变异了，人原来的抗体无法抵抗这些病毒了。
所以医生们基于以前的经验，说出了不排除会复感的可能性，但是现在在科研前线的专家也表示，目前这种新型病毒没有变异的迹象。说出会复感的可能性，是因为想让大众提高警惕，即使出院也不要放松，觉得自己已经无敌了，因为病毒也是在发展变化的。
新冠康复者血浆是否会产生抗体？能否用于治疗？
新冠康复者血浆是否会产生抗体？能否用于治疗？病毒侵入人体引发体液免疫和细胞免疫，体液免疫能够产生相应的抗体在痊愈后体内存在有记忆细胞，经过刺激能够短时间内产生大量抗体。而且在单克隆抗体制备方面也有应用。用血浆提取抗体也不是道理的。但是新型冠状病毒属于RNA单链病毒碱基暴露容易发生突变相对于DNA病毒来讲制造疫苗比较困难。具体的还是得看官方怎么说。
对于新冠肺炎患者来说，并不是说得了这个病，治愈出院了，就一定会产生抗体，就再也不会被感染得这个病了。治愈的新冠病毒肺炎病人是会产生抗体，但是专家说了，这个抗体能持续多长时间？是两个月、三个月还是更久的时间？滴度有多高？因这方面试验资料比较少，还很难说。为了谨慎起见，还是得做好防护，注意休息。
同时也存在着个体差异，就像我们打乙肝疫苗一样，有的人打几次才产生抗体，而有的人打一两次就产生了抗体，有的人一两年后检测抗体就没了，而有的人十年后检查抗体还存在。还有抗体浓度也有强有弱，抗体的浓度能否足以抵抗病毒再次感染，现在临床上还没有做这方面的观察，特别(新冠病毒)又是新病毒，还需要持续研究。按照现在新冠肺炎患者治愈出院标准，只要是核酸检测持续两次为阴性就可以出院，但仅是个临床出院标准而非痊愈，出院以后还有一个恢复期，还需要一段时间的恢复，这就是目前要求患者出院后还需要14天隔离的目的。因此，为了慎重起见，新冠肺炎患者出院后还是得做好个人防护，多注意休息。
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